Trabajo Práctico No 6 Transducción de señales (para entregar)

Pedro Salerno fue derivado al servicio de endocrinología por su médico después de una consulta por fatiga y debilidad. Pedro tenía enrojecimiento de la piel y si se lastimaba cicratizaba con dificultad, Tenía grasa abdominal pero sus brazos y piernas eran muy delgados. Los análisis de laboratorio indicaron hiperglucemia y los análisis de hormonas plasmáticas indicaron cortisol y ACTH elevados. Los estudios de imágenes mostraron que tenía un adenoma benigno secretor de ACTH en la hipófisis. Se le diagnosticó Enfermedad de Cushing.

1- Qué relación existe entre los niveles de ACTH y cortisol?

2- Compara el mecanismo de transducción de señales de la ACTH (que tiene un receptor acoplado a proteína Gs) y del cortisol

3- Qué significa que el AMPc es un segundo mensajero? El mecanismo de transducción de señales del cortisol utiliza segundos mensajeros?

4- Cómo serían los niveles plasmáticos de ACTH del paciente si el tumor fuera de corteza suprarenal secretor de cortisol? Justifica

5- El paciente tiene hiperglucemia porque el cortisol induce a la enzima PEPCK perteneciente a la vía de la gluconeogénesis (síntesis de glucosa).
Teniendo en cuenta el mecanismo de transducción de señales del cortisol explica de qué manera el aumento de cortisol produce la inducción de la enzima

6- Compara el mecanismo de transducción de señales de la ACTH con el de la adrenalina a través de su repeptor alfa1 adrenérgico (acoplado a proteína Gq) indicando similitudes y diferencias

7- Las hormonas tiroideas son derivados de aminoácidos, sin embargo poseen un receptor que pertenece a la misma superfamilia de las hormonas esteroides. Qué característica de la hormona tiroidea permite que tenga este tipo de receptor?

8- Aunque los receptores son específicos, la alta concentración de cortisol hace que el cortisol pueda unirse al receptor de la aldosterona. Explica si en este caso la respuesta biológica corresponde a la señal del cortisol o a la de la aldosterona. Justifica

9- Compara el mecanismo de transducción de señales del cortisol con el de la eritropoyetina (que utiliza el mecanismo JAK/STAT e indica si las siguientes afirmaciones son verdaderas o falsas

a) El receptor de la eritropoyetina es un factor de transcripción
b) El receptor del cortisol tiene actividad tirosinaquinasa
c) El receptor de la eritropoyetina es la proteína JAK
d) ambos tienen efectos genómicos
e) STAT es un factor de transcripción que se activa por fosforilación
d) El receptor del cortisol es un factor de transcripción que se activa por unión a un ligando
e) STAT es una quinasa que fosforila a JAK

10- Hace algunos años Pedro tuvo una intoxicación con la toxina del cólera. Esta toxina es una proteína que corta a la molécula NAD (un nucleótido de adenina) y transfiere la ADP ribosa a la subunidad alfa de la proteína G inhibiendo su actividad GTPasa
a) Explica cómo se activa y cómo se inactiva la proteína G
b) Cuál es la consecuencia de la inhibición de la actividad GTPasa de la proteína G

Respuestas: Principalmente 5,6, 7 y 8 que me quede con mucha duda en como contestarlas.

1. Tanto ACTH como cotisol se encuentran elevados en plasma. La ACTH(corticotrofina) es liberada por la adenohipofisis y actua en la corteza suprarrenal para sintetizar y liberar cortisol. Una vez que se aumente los niveles de ACTH  los de cortisol también se aumentarán y este tendría un efecto feedback negativo en la secreción de ACTH, pero como el paciente presenta un adenoma en la hipófisis vá a seguir produciendo y liberando ACTH.

2. ACTH: El ACTH se une a un receptor de mebrana 7TMS acoplado a proteína Gs, este se activa y sufre un cambio conformacional, la subunidad alfa de la proteína Gs pierde la afinidad por GDP y lo intercambia por GTP y se activa desacoplándose de las otras subunidades beta-gamma. La subunidad alfa-s activa se une a su enzima efectora Adenilato ciclasa que va hidrolizar el ATP a AMP cíclico. El AMPc es el 2 mensajero y amplifica la señal, tiene una función de modulador alosterico positivo de la PKA que es una kinasa y tiene función de fosforilar (factores de transcripción del cortisol por ejemplo.)

Cortisol: es una hormona esteroide liposoluble (derivada del colesterol) y por eso utiliza receptor intracelular que es un factor de transcripcion. Al unirse al receptor hay un cambio conformacional, se disocia de la chaperona y se activa y dimeriza el receptor. El complejo cortisol-receptor va al nucleo y evaginan los dedos de zinc que se van unir a su secuencia de ADN especifica y así regular la transcripción de los genes.

3. El AMPc es un segundo mensajero porque tiene función de amplificar la señal del ligando.
El mecanismo del cortisol no utiliza segundos mensajeros.

4. Los niveles de ACTH estarían disminuidos y los niveles de cortisol aumentados debido al tumor. El cortisol elevado tienen un efecto de feedback negativo en la secreción de ACTH en la adenohipófisis.

5. El cortisol  se va unir a su receptor intracelular, generando un cambio conformacional y desacoplando la chaperona y se dimerizan. Ese complejo cortisol-receptor vá al nucleo y expone los dedos de zinc que evaginan y se unen a la secuencia del ADN que induce la transcripción génica de la PEPCK.

6. cuadro comparativo ACTH y ADRENALINA

                                                 RECEPTOR       PROTEINA          EFECTOR              2 MENSAJERO        PK
ACTH                                     7 TMS   Gs         Adenilato ciclasa AMPc                PKA
ADRENALINA(ALFA 1)              7 TMS   Gq                 Fosfolipasa C       DAG, IP3, CALCIO PKC


7. Las hormonas tiroideas tienen como principal mecanismo de acción la regulación génica de aumentar o inhibir la expresión de determinados genes en los distintos órganos del cuerpo. Esta relacionada con varias vías metabólicas como la lipogenesis y gluconeogénesis. Para eso es necesario que las hormonas interactúen con su receptor intracelular que tiene función de factor de transcripción.

8. Cuando hay alta concentración de cortisol y este se une al receptor de la aldosterona, la respuesta biológica corresponde a la de la aldosterona eso porque ambos son agonistas glucocorticoides.


9. A) FALSO. el receptor de eitropoyetina NO es un factor de transcripción. Es un receptor de membrana asociados con la Tirosina Kinasa.
B) FALSO. El receptor de cortisol NO tiene actividad tirosina kinasa. Es un factor de transcripción.
C) FALSO. El receptor de eritropoyetina NO es la proteína JAK. Es un receptor que está asociada a la JAK.
D) VERDADERO. Ambos tienen efectos genómicos.
E) VERDADERO. STAT es un factor de transcripción que se activa por fosforilacion.
F) VERDADERO. El receptor del cortisol es un factor de transcripción que se activa por unión a un ligando.
G) FALSO. STAT NO es una kinasa que fosforila a JAK. JAK es una kinasa que fosforila a STAT.

10. A) La proteína G se activa con la llegada del ligando que se une al receptor 7TMS y genera un cambio conformacional intercambiando el GDP por GTP unido a la subunidad alfa, activándose.
Se inactiva cuando hidroliza GTP a GDP por tener actividad enzimática GTPasa.
B)Si se inhibe la actividad GTPasa de la proteína G, esa no puede inactivarse.